باكليتاكسيل
C47H51NO14 853.91
حمض بنزين بروبانويك، -(بنزويلامينو)--هيدروكسي-، 6,12ب-مكرر(أسيتيلوكسي)-12-(بنزويلوكس)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-دوديكاهيدرو-4,11-د إيهيدروكسي-4a,8,13,13-رباعي ميثيل-5-أوكسو-7,11-ميثانو-1H-سيكلوديكا[3,4]بنز[1,2-ب]أوكسيت-9-يل استر، [2aR-[2a,4,4a,6,9(R*,S*),11,12,12a,12b]]-.
(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-1,2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a,12b-دوديكاهيدرو-4,6,9,11,1 2,12b-سداسي هيدروكسي-4a,8,13,13-رباعي ميثيل-7,11-ميثانو-5H-سيكلوديكا[3,4]-بنز[1,2-ب]أوكسيت-5-واحد 6,12ب-ثنائي الأسيتات، 12-بنزوات، 9-إستر مع (2R,3S)-N-بنزويل-3-فينيل إيزوسيرين [33069-62-4].
يحتوي باكليتاكسيل على ما لا يقل عن 97.0 بالمائة ولا يزيد عن 102.0 بالمائة من C47H51NO14، محسوبًا على أساس لا مائي، خالي من المذيبات.
[تحذير-باكليتاكسيل سام للخلايا. وينبغي توخي الحذر الشديد لمنع استنشاق جزيئات باكليتاكسيل وتعريض الجلد لها.]
التعبئة والتغليف والتخزين - يُحفظ في حاويات محكمة ومقاومة للضوء، ويُخزن في درجة حرارة الغرفة التي يمكن التحكم فيها.
وضع العلامات-يشير وضع العلامات إلى نوع العملية المستخدمة لإنتاج المادة واختبار المركبات ذات الصلة التي تتوافق معها المادة.
معايير USP المرجعية<11>-
USP الذيفان الداخلي RS
USP باكليتاكسيل RS انقر لعرض الهيكل
USP باكليتاكسيل مركب ذو صلة A RS
سيفالومانين.
USP باكليتاكسيل مركب B RS
10-ديسيتيل-7-إيبيباكليتاكسيل.
USP باكليتاكسيل خليط الشوائب RS
خليط من باكليتاكسيل والمركبات ذات الصلة التالية: نظير البروبيل، سيفالومانين، سيك-بوتيل نظير، ن-بوتيل نظير، بنزيل نظير، باكاتين VI، نظير بنتيل، و7-إيبيباكليتاكسيل.
تحديد الهوية-
ج: امتصاص الأشعة تحت الحمراء <197 ك>.
ب: وقت الاحتفاظ بالذروة الرئيسية في اللوني لإعداد الفحص يتوافق مع ذلك الموجود في اللوني للإعداد القياسي، كما تم الحصول عليه في الفحص.
الدوران النوعي 781S: بين 49.0 و55.0 عند 20، محسوبًا على الأساس اللامائي والمذيب - الحر.
محلول الاختبار: 10 ملغ لكل مليلتر، في الميثانول.
اختبارات التعداد الميكروبي<61>وفحوصات الكائنات الحية الدقيقة المحددة<62>-العدد الإجمالي للميكروبات الهوائية لا يتجاوز 100 وحدة مستعمرة لكل جرام. مطابق لمتطلبات اختبارات خلو المكورات العنقودية الذهبية والزائفة الزنجارية وأنواع السالمونيلا والإشريكية القولونية.
السموم الداخلية البكتيرية 85-لا تحتوي على أكثر من 0.4 وحدة سموم داخلية USP لكل ملغ من باكليتاكسيل.
الماء، الطريقة ج<921>: لا يزيد عن 4.0%.
البقايا عند الاشتعال<281>: لا يزيد عن 0.2%.
المعادن الثقيلة، الطريقة الثانية<231>: 0.002%.
مركبات ذات صلة-
الاختبار 1 (للمادة التي تحمل علامة معزولة عن مصادر طبيعية)-إذا كانت المادة تتوافق مع هذا الاختبار، فإن الملصق يشير إلى أنها تستوفي اختبار المركبات ذات الصلة USP.
مخفف-التحضير حسب توجيهات الفحص.
الحل أ-تحضير الأسيتونتريل المفلتر ومنزوع الغاز.
الحل ب-تحضير الماء المفلتر ومنزوع الغازات.
الطور المتحرك-استخدم خليطًا متغيرًا من المحلول A والمحلول B وفقًا لتوجيهات النظام الكروماتوغرافي. قم بإجراء التعديلات إذا لزم الأمر (انظر ملاءمة النظام ضمن اللوني 621).
حل ملاءمة النظام-قم بإذابة الكميات الموزونة بدقة من المركب المرتبط USP Paclitaxel A RS والمركب المرتبط USP Paclitaxel B RS في الميثانول للحصول على محلول بتركيزات معروفة تبلغ حوالي 10 ميكروغرام لكل مليلتر. انقل 5.0 مل من هذا المحلول إلى دورق حجمي سعة 50-مل، وخففه باستخدام المخفف لزيادة الحجم، واخلطه.
الحل القياسي - قم بإذابة، بمساعدة الصوتنة، كمية موزونة بدقة من USP Paclitaxel RS في Diluent، وقم بتخفيفها كميًا وتدريجيًا إذا لزم الأمر، باستخدام Diluent للحصول على محلول له تركيز معروف يبلغ حوالي 5 ميكروغرام لكل مليلتر.
حل الاختبار-استخدام إعداد الفحص.
النظام الكروماتوغرافي (انظر الكروماتوغرافيا <621>)-تم تجهيز الكروماتوغرافيا السائلة بكاشف 227-نانومتر وعمود مقاس 4.6-مم × 25-سم يحتوي على تعبئة 5-ميكرومتر L43. معدل التدفق حوالي 2.6 مل في الدقيقة. يتم الحفاظ على درجة حرارة العمود عند 30. ويتم برمجة الكروماتوجراف على النحو التالي.
الوقت (بالدقائق) الحل أ (%) الحل ب (%) الشطف
0–35 35 65 إيسقراطي
35–60 35®80 65®20 التدرج الخطي
60–70 80®35 20®65 تدرج خطي
70-80 35 65 كروماتوغرافيا إسقراطية الحل الملائم للنظام، وتسجيل استجابات الذروة وفقًا لتوجيهات الإجراء: أوقات الاستبقاء النسبية حوالي 0.78 للمركب المرتبط بالباكليتاكسيل A و0.86 للمركب المرتبط بالباكليتاكسيل B (بالنسبة إلى وقت الاحتفاظ بالباكليتاكسيل الذي تم الحصول عليه من محلول الاختبار)؛ والقرار، R، بين المركب المرتبط بالباكليتاكسيل A والمركب المرتبط بالباكليتاكسيل B لا يقل عن 1.0. تحليل كروماتوغرافي للحل القياسي، وتسجيل استجابات الذروة وفقًا لتوجيهات الإجراء: لا يزيد الانحراف المعياري النسبي للحقن المكرر عن 2.0%.
الإجراء-احقن حجمًا (حوالي 15 ميكرولتر) من محلول الاختبار في الكروماتوجراف، وقم بتسجيل المخطط اللوني، وقياس مناطق القمم الرئيسية. احسب النسبة المئوية لكل شوائب في جزء باكليتاكسيل المأخوذ بالصيغة:
100(الجمعة / رو)
حيث F هو عامل الاستجابة النسبي لكل ذروة شوائب (انظر الجدول 1 لمعرفة القيم)؛ ri هي منطقة الذروة لكل الشوائب الفردية؛ وru هي منطقة الذروة للباكليتاكسيل.
الجدول 1
وقت الاستبقاء النسبي عامل الاستجابة النسبية (F) حد الاسم (%)
0.24 1.29 باكاتين III 0.2
0.53 1.00 10-ديسيتيل باكليتاكسيل 0.5
0.57 1.00 7-زيلوسيل باكليتاكسيل 0.2
0.78 1.26 سيفالومانين (مركب باكليتاكسيل أ) a11
0.78 1.26 2 ''، 3'' - ثنائي هيدروسيفالومانين a21
0.86 1.00 10-ديسيتيل-7-إيبيباكليتاكسيل (مركب مرتبط بالباكليتاكسيل ب) 0.5
1.10 1.00 البنزيل التناظرية 3 ب12
1.10 1.00 3 ''، 4'' - ديهيدروباكليتاكسيل C b22
1.40 1.00 7-إيسيفالومانين 0.3
1.85 1.00 7-إيبيباكليتاكسيل 0.5
1 قد يكون الاستبانة غير مكتملة بالنسبة لهذه القمم، اعتمادًا على الكميات النسبية الموجودة؛ مجموع a1 وa2 لا يزيد عن 0.5%.
2 قد يكون الاستبانة غير مكتملة بالنسبة لهذه القمم، اعتمادًا على الكميات النسبية الموجودة؛ مجموع b1 و b2 لا يزيد عن 0.5%.
3 يتم تعيين الاسم الكيميائي التالي للمركب ذي الصلة، نظير البنزيل: باكاتين III 13-إستر مع (2R,3S)-2-هيدروكسي-3-فينيل-3-(2-فينيل أسيتيل أمينو) حمض البروبانويك.
بالإضافة إلى عدم تجاوز حدود الشوائب المرتبطة بالباكليتاكسيل في الجدول 1، لم يتم العثور على أكثر من 0.1% من أي شوائب مفردة أخرى؛ ولم يتم العثور على أكثر من 2.0% من إجمالي الشوائب.
الاختبار 2 (للمادة التي تحمل علامة أنها منتجة بواسطة عملية شبه اصطناعية) - إذا كانت المادة تتوافق مع هذا الاختبار، فإن الملصق يشير إلى أنها تلبي اختبار المركبات ذات الصلة USP الاختبار 2.
مخفف-استخدام الاسيتو الانيتريل.
الحل أ-استخدم خليطًا مفلترًا ومنزوع الغازات من الماء والأسيتونيتريل (2:3).
الحل ب-استخدام الاسيتو الانيتريل المفلتر ومنزوع الغاز.
الطور المتحرك-استخدم خليطًا متغيرًا من المحلول A والمحلول B وفقًا لتوجيهات النظام الكروماتوغرافي. قم بإجراء التعديلات إذا لزم الأمر (انظر ملاءمة النظام ضمن اللوني 621).
حل ملاءمة النظام - قم بإذابة الكميات الموزونة بدقة من USP Paclitaxel RS وUSP Paclitaxel Attached Compound B RS في مادة مخففة، ثم قم بالرج والصوتنة إذا لزم الأمر، للحصول على محلول بتركيزات معروفة تبلغ حوالي 0.96 مجم و0.008 مجم لكل مليلتر، على التوالي.
محلول الاختبار-نقل حوالي 10 ملغ من باكليتاكسيل، وزنه دقيقًا، إلى دورق حجمي سعة 10-مل، ثم قم بتذويبه وتخفيفه باستخدام المخفف إلى الحجم، ثم رجه وإصدار الصوت منه إذا لزم الأمر، واخلطه.
النظام الكروماتوغرافي (انظر اللوني 621) — تم تجهيز الكروماتوغرافيا السائلة بكاشف 227-نانومتر وعمود مقاس 4.6-مم × 15-سم يحتوي على تعبئة 3-ميكرومتر L1. معدل التدفق حوالي 1.2 مل في الدقيقة. يتم الحفاظ على درجة حرارة العمود عند 35. ويتم برمجة الكروماتوجراف على النحو التالي.
الوقت (بالدقائق) الحل أ (%) الحل ب (%) الشطف
0-20 100 0 إسقراطي
20-60 100®10 0®90 التدرج الخطي
60-62 10®100 90®0 التدرج الخطي
62-70 100 0 كروماتوجرافي إسقراطي لحل ملاءمة النظام، وسجل استجابات الذروة وفقًا لتوجيهات الإجراء: أوقات الاستبقاء النسبية حوالي 0.94 للمركب B المرتبط بالباكليتاكسيل و1.0 للباكليتاكسيل؛ الدقة، R، بين المركب المرتبط بالباكليتاكسيل B والباكليتاكسيل لا تقل عن 1.2؛ والانحراف المعياري النسبي للحقن المكرر لا يزيد عن 2.0%.
الإجراء-قم بحقن كميات متساوية (حوالي 15 ميكرولتر) من المخفف ومحلول الاختبار بشكل منفصل في الكروماتوغراف، وتسجيل المخططات اللونية، وقياس المناطق لجميع القمم. تجاهل أي قمم بسبب المخفف. احسب النسبة المئوية لكل شوائب في جزء باكليتاكسيل المأخوذ بالصيغة:
100(الجمعة / روبية)
حيث F هو عامل الاستجابة النسبي لكل شوائب (انظر الجدول 2 لمعرفة القيم)؛ ri هي منطقة الذروة لكل شوائب تم الحصول عليها من محلول الاختبار؛ و rs هو مجموع مساحات جميع القمم التي تم الحصول عليها من محلول الاختبار.
الجدول 2
وقت الاستبقاء النسبي عامل الاستجابة النسبية (F) حد الاسم (%)
0.11 1.24 10-ديسيتيل بكاتين III 0.1
0.20 1.29 باكاتين III 0.2
0.42 1.39 المتحلل الضوئي 2 0.1
0.47 1.00 10-ديسيتيل باكليتاكسيل 0.5
0.80 1.00 2-ديبنزويل باكليتاكسيل-2-بنتينوات 0.7
0.921 1.00 تم فتح حلقة الأوكسيتان، وهاجر الأسيتيل والبنزويل 2x1
0.921 1.00 10-أسيتو أسيتيل باكليتاكسيل x2
0.941 1.00 10-ديسيتيل-7-إيبيباكليتاكسيل (مركب مرتبط بالباكليتاكسيل B) x3
1.37 1.00 7-إيبيباكليتاكسيل 0.4
1.45 1.00 10,13-بيسايدشينباكليتاكسيل2 0.5
1.54 1.00 7-أسيتيل باكليتاكسيل 0.6
1.80 1.75 13-تيس-باكاتين III 0.1
2.14 1.00 7-تيس-باكليتاكسيل 0.3
1 قد يكون الاستبانة غير مكتملة بالنسبة لهذه القمم، اعتمادًا على الكميات النسبية الموجودة؛ مجموع x1 وx2 وx3 لا يزيد عن 0.4%.
2 تم تعيين الأسماء الكيميائية التالية للمركبات ذات الصلة بالتحلل الضوئي؛ فتحت حلقة الأوكسيتان، وهاجر الأسيتيل والبنزويل؛ و10،13-بيسايدشينباكليتاكسيل:
متحلل ضوئيا
(1R,2R,4S,5S,7R,10S,11R,12S,13S,15S,16S)-2,10-ثنائي الأسيتيل-5,13-ثنائي هيدروكسي-4,16,17,17-تيترا ميثيل-8-أوكسا-3-أوكسو-12-فينيل كربونيلوكسي بينتاسيكلو[11.3.1.01,11.04,11.07,10]سبتاديك-15-ييل
(2R,3S)-2-هيدروكسي-3-فينيل-3-(فينيل كربونيل أمينو) بروبانوات
فتحت حلقة الأوكسيتان، وهاجر الأسيتيل والبنزويل
(1S,2S,3R,4S,5S,7S,8S,10R,13S)-5,10-ثنائي الأسيتيل-1,2,4,7-رباعي هيدروكسي-8,12,15,15-رباعي ميثيل-9-أوكسو-4-(فينيل كربونيلوكسي ميثيل) ترايسيكلو[9.3.1.03,8]بنتاديك-11-en-13-yl
(2R,3S)-2-هيدروكسي-3-فينيل-3-(فينيل كربونيل أمينو) بروبانوات
10,13-بيسايدشينباكليتاكسيل
باكاتين III 13-إستر مع (2R,3S)-2-هيدروكسي-3-فينيل-3-(فينيل كربونيلامينو) حمض البروبانويك، 10-إستر مع (2S,3S)-2-هيدروكسي-3-فينيل-3-(فينيل كربونيلامينو) حمض البروبانويك
بالإضافة إلى عدم تجاوز حدود الشوائب المرتبطة بالباكليتاكسيل في الجدول 2، لم يتم العثور على أكثر من 0.1% من أي شوائب مفردة أخرى؛ ولم يتم العثور على أكثر من 2.0% من إجمالي الشوائب.
الاختبار 3 (للمادة التي تم تصنيفها على أنها منتجة بواسطة عملية تخمير الخلايا النباتية) - إذا كانت المادة تتوافق مع هذا الاختبار، فإن الملصق يشير إلى أنها تستوفي اختبار المركبات ذات الصلة USP 3.
الحل أ-تحضير خليط من الماء والأسيتونيتريل مفلتر ومنزوع الغازات (2:3).
الحل ب-تحضير الاسيتو الانيتريل المفلتر ومنزوع الغاز.
الطور المتحرك-استخدم خليطًا متغيرًا من المحلول A والمحلول B وفقًا لتوجيهات النظام الكروماتوغرافي. قم بإجراء التعديلات إذا لزم الأمر (انظر ملاءمة النظام ضمن اللوني 621).
حل ملاءمة النظام - قم بإذابة USP Paclitaxel Impurity Mixture RS في الأسيتونيتريل، مع صوتنة إذا لزم الأمر، للحصول على محلول له تركيز معروف يبلغ حوالي 1 مجم لكل مليلتر.
الحل القياسي-قم بإذابة كمية موزونة بدقة من USP Paclitaxel RS في الأسيتونيتريل، مع صوتنة إذا لزم الأمر، للحصول على محلول بتركيز معروف يبلغ حوالي 1 مجم لكل مليلتر.
محلول الاختبار-نقل حوالي 10 ملجم من باكليتاكسيل، موزونًا بدقة، إلى دورق حجمي سعة 10-مل. يذوب في الأسيتونتريل ويخففه للحصول على الحجم، ويصوتن إذا لزم الأمر، ويخلط.
النظام الكروماتوغرافي (انظر اللوني 621) — تم تجهيز الكروماتوغرافيا السائلة بكاشف 227-نانومتر وعمود مقاس 4.6-مم × 15-سم يحتوي على تعبئة 3-ميكرومتر L1. معدل التدفق حوالي 1.2 مل في الدقيقة. تتم برمجة الكروماتوغراف على النحو التالي.
الوقت (بالدقائق) الحل أ (%) الحل ب (%) الشطف
0-28 100 0 إسقراطي
28-33 100®98 0®2 التدرج الخطي
33–58 98®10 2®90 التدرج الخطي
58-60 10 90 إسقراطي
60-63 10®100 90®0 التدرج الخطي
63-70 100 0 كروماتوغرافيا إسقراطية الحل المناسب للنظام، وسجل استجابات الذروة حسب توجيهات الإجراء: الدقة، R، بين باكليتاكسيل والتناظرية البنزيل لا تقل عن 1.8. تحليل كروماتوغرافي للحل القياسي، وتسجيل استجابات الذروة وفقًا لتوجيهات الإجراء: لا يزيد الانحراف المعياري النسبي للحقن المكرر عن 2.0%. [ملاحظة - لغرض تحديد الذروة، ترد أوقات الاستبقاء النسبية التقريبية في الجدول 3. ويتم قياس أوقات الاستبقاء النسبية مقابل باكليتاكسيل. ]
الجدول 3
الحد الزمني للاحتفاظ بالاسم النسبي (%)
بروبيل تناظري 1 0.54 0.2
سيفالومانين (مركب باكليتاكسيل A) 0.76 0.5
ثانية-بوتيل تناظري2 0.81 0.2
ن - بوتيل تناظري 3 0.89 0.1
البنزيل التناظرية 1.10 0.4
باكاتين السادس 1.23 0.2
بنتيل التناظرية 4 1.31 0.2
7-إيبيباكليتاكسيل 1.51 0.4
1 يتم تعيين الاسم الكيميائي التالي للمركب ذي الصلة بروبيل التناظري: باكاتين III 13-إستر مع (2R,3S)-3-بيوتانويلامين-2-هيدروكسي-3-حمض فينيل بروبانويك.
2 يتم تعيين الاسم الكيميائي التالي للمركب ذي الصلة sec-تناظري بوتيل: باكاتين III 13-إستر مع (2R,3S)-2-هيدروكسي-3-(2-ميثيل بيوتانويلامينو)-3-حمض فينيل بروبانويك.
3 يتم تعيين الاسم الكيميائي التالي للمركب ذي الصلة n-تناظري البوتيل: باكاتين III 13-إستر مع (2S,3S)-2-هيدروكسي-3-(بنتانويلامينو)-3-حمض فينيل بروبانويك.
4 يتم تعيين الاسم الكيميائي التالي للمركب ذي الصلة نظير البنتيل: باكاتين III 13-إستر مع (2R,3S)-3-(هيكسانويلامينو)-2-هيدروكسي-3-حمض فينيل بروبانويك.
الإجراء-احقن حجمًا (حوالي 12 ميكرولتر) من محلول الاختبار في الكروماتوجراف، وقم بتسجيل المخطط الكروماتوجرافي، وقياس المناطق لجميع القمم. احسب النسبة المئوية لكل شوائب في جزء باكليتاكسيل المأخوذ بالصيغة:
100 (ري / رو)
حيث ri هو رد كل نجاسة على حدة؛ و rU هو مجموع مساحات جميع القمم التي تم الحصول عليها من محلول الاختبار. بالإضافة إلى عدم تجاوز حدود الشوائب المرتبطة بالباكليتاكسيل في الجدول 3، لم يتم العثور على أكثر من 0.1% من أي شوائب منفردة أخرى؛ ولم يتم العثور على أكثر من 2.0% من إجمالي الشوائب.
مقايسة-
المخفف-تحضير خليط من الميثانول وحمض الخليك (200:1).
المرحلة المتنقلة-تحضير خليط من الماء والأسيتونيتريل تمت تصفيته وطرد الغاز منه (11:9). قم بإجراء التعديلات إذا لزم الأمر (انظر ملاءمة النظام ضمن اللوني 621).
التحضير القياسي - قم بإذابة، باستخدام الصوتنة إذا لزم الأمر، كمية موزونة بدقة من USP Paclitaxel RS في Diluent، وخففها كميًا وتدريجيًا إذا لزم الأمر، باستخدام Diluent للحصول على محلول له تركيز معروف يبلغ حوالي 1 مجم لكل مليلتر.
تحضير المقايسة-نقل حوالي 10 ملجم من باكليتاكسيل، موزونًا بدقة، إلى دورق حجمي سعة 10-مل. يذوب في المخفف، باستخدام صوتنة إذا لزم الأمر، ويخفف مع المخفف إلى الحجم، ويخلط.
النظام الكروماتوغرافي (انظر الكروماتوغرافيا <621>)-تم تجهيز الكروماتوغرافيا السائلة بكاشف 227-نانومتر وعمود مقاس 4.6-مم × 25-سم يحتوي على تعبئة 5-ميكرومتر L43. معدل التدفق حوالي 1.5 مل في الدقيقة. كروماتوغراف الإعداد القياسي، وتسجيل استجابات الذروة وفقًا لتوجيهات الإجراء: يتراوح عامل المخلفات بين 0.7 و1.3؛ والانحراف المعياري النسبي للحقن المكرر لا يزيد عن 1.5%.
الإجراء-قم بحقن كميات متساوية (حوالي 10 ميكرولتر) من الإعداد القياسي وإعداد الفحص بشكل منفصل في الكروماتوغرافي، وتسجيل المخططات اللونية، وقياس مناطق القمم الرئيسية. احسب الكمية بالملغ من C47H51NO14 في جزء باكليتاكسيل المأخوذ بالصيغة:
10C (رو / آر إس)
حيث C هو التركيز، بالمجم لكل مليلتر، من USP Paclitaxel RS في المستحضر القياسي؛ وru وrS هما الاستجابات القصوى للباكليتاكسيل التي تم الحصول عليها من إعداد الفحص والإعداد القياسي، على التوالي.